当桔子遇到喝幽门螺杆菌的马歇尔:
本文作者：桔子帮小帮主
为了给首届菠萝科学奖颁奖，大名鼎鼎的澳大利亚胃肠病学家、因发现幽门螺杆菌而获得2005年诺贝尔生理学与医学奖的巴里•马歇尔（Barry Marshall）前不久来到中国。桔子对他进行了一次专访，请他给我们讲讲，当初他一口气喝掉了幽门螺杆菌的培养液，那玩意到底什么味儿的？
【巴里·马歇尔与桔子帮小帮主的合影。】
一下是采访录音整理稿，桔子简称“桔”，巴里·马歇尔简称“马”。
双方接过名片。
桔：看不懂……韩国话。
马：哎呀我给你找个中文的。啊哈这个肯定是，here is a horse（后来我才知道他在学中文）。
桔：见到医生我很想咨询下，昨晚我胃疼来着，刚下飞机吃了个凉饭团。后来有人就跟我说，你不能吃海鲜大排档，因为是凉性的，能喝酒，因为是热的。
马：好主意。
桔：啊？
马：虽然不怎么科学……中国差不多一半人口携带幽门螺杆菌，只是他们都不知道，所以遇到胃疼，很可能是细菌作怪，下次去医院我劝你去查查，哪怕没有胃疼的时候。因为最成功的那些细菌，是那些没让携带者得病的，它们就可以持续繁衍。人类100多年前就上了这么一课，很多染上结核杆菌的人都不死，就是偶尔咳嗽，这样就把细菌传染给其他人了。只有大概5%的人死去。幽门螺杆菌可能不像结核杆菌那么差，有的甚至从某种角度来讲对人还有好处。
桔：对人有啥好处？
马：它们会略微抑制免疫系统，也许会减少过敏的概率。要是免疫系统太强，可能会积极对抗幽门螺杆菌，但也容易因此溃疡；细菌想好好在你胃里待着，最好一生都待在那儿，不惹麻烦，就要抑制你的免疫系统，这样你就不会那么容易哮喘、瘙痒。
桔：刚才你说不是所有携带者都会发病，那你喝细菌培养液的时候，你怎么知道你会是那个幸运的发病者？
马：当年不知道喝了细菌之后会发生什么，我估计好歹有一天我得溃疡，得有50%概率吧，不过估计得等好几年，我没太想会病成啥样，就是喝个试试。结果5天之后我就病得要命。从中我得到的信息是，在人体里“接种”了细菌还是可以活蹦乱跳地正常待几天，没准3天吧，然后没准会恢复，这是我从我的人体实验中学到的。多数人不知道自己什么时候感染的，因为感染的时候往往还小，小时候总会出一些稀奇古怪的状况，第一次胃难受呕吐什么的，没准就是感染上了幽门螺杆菌，然后它们就在你胃里永远住下去了。
桔：当时有没有想 ，要是没症状怎么办？研究怎么继续做？
马：我设想的状况是，细菌会在我胃里繁衍起来，不会觉得不舒服。但如果把显微镜伸到胃里，能看到很多细菌，尽管没发展成溃疡。还能看到白细胞在攻击那些细菌。这就说明疾病在胃壁里悄悄发展。这时候你不会有太多感觉，除非发展成溃疡。
桔：这就是你当时的工作假说吧？
马：对，从一个健康的胃开始，细菌入侵，白细胞作出回应，过一段时间变成溃疡。当你特别老的时候，没准变成胃癌。
桔：抗生素也不能完全杀死它们？
马：很困难，剩下一点，就可以再繁衍起来。
桔：我做科研这会儿，不是要向你挑战哦（笑），样本量是个重要因素，可你做实验怎么就用了1个样本呢？所以你的发现存在相当大的偶然性。
马：哈，我的文章很出名，世上的研究n=1的可不多，确实是小样本量。
桔：这仍旧很牛是么……
马：哈，对。问题是这就不是那么科学了，非常主观。可这件事的另一面是，研究人员在自己身上做实验，希望客观评价自己的症状，就能得到更多信息。想象一下，如果我在你身上做实验，我要先预测会看到什么症状，问你，你有这个状况吗，有那个状况吗。但你很可能有其他症状，我连想都不会想起问你。同时你也可能想，我还有这个问题，但肯定不是什么关键问题，算了别问了。可我是拿自己做实验，我就能直接思考，这个症状是由这个病导致的么，所以能得到更多细节，能作为一个很好的初步研究。第二年我们就用36个人做了实验。
桔：他们都愿意像你似的喝那个……恶心的培养液么……
马：哈哈，得给钱。不过尝起来也没那么糟。
桔：（别想蒙我）不会吧，我在实验室那会儿，恨死培养液的味儿了，尤其是煮过的。
马：对对……培养基味儿很猛，特有肉味儿。我也不喜欢。
桔：（终于承认了）那可以过滤之后再把细菌悬浮起来喝……（味道可能好点）
马：没，就从生长细菌的平皿上刮点儿新鲜幽门螺杆菌下来，搅和在鸡汤似的培养液里。差不多有20毫升。一饮而尽。尝不出细菌来，就跟喝纯培养基差不多。
桔：之前和之后需要特殊饮食么，好把它们养得舒服点儿？
马：那天早上我是没吃早饭，挺饿的。
桔：这不会让它们显得更好喝吧……
马：嗯……不过我为了让它们更容易在我胃里定居，先吃了几片西咪替丁，让胃的酸性稍微降一点。然后，看表到十点了。刮细菌，悬浮。一二三，喝吧！等了俩仨小时才吃饭。之后不需要特别照顾这帮小家伙。随后几天我特关注自己的胃，它稍微——“咔”——一叫唤，我就赶紧警觉起来。我们知道幽门螺杆菌会制造CO2、氨气、毒素，不过不是那么轻易会感觉疼，除非胃壁出现小孔，胃酸进去。过了四五天，吃了顿中餐，我喜欢中餐，面条什么的。通常我们都买很多，大家都爱吃，东一分西一分就没了。每次都吃得撑撑的。那次我可觉得不太舒服，喝点水就歇着去了。两天后的早晨，一睁眼我就吐了，吐的都是水一样的东西。细菌刚在你胃里建立起菌落的时候，会产酸，胃功能变差，食物倒是下去了，但是会囤积酸和水，连续吐了几次都是这些。我妈妈和我爱人都说我的嘴闻起来好臭。
桔：你老婆就知道了！
马：我没跟她说。
桔：当时你是不是高兴坏了，等了这么多天，症状终于等来了。
马：没。一睁眼就跟怀孕了要晨吐似的，冲到洗手间。
桔：高兴地冲到洗手间……（非要引出他的内心独白）
马：没，我还睡着呢！
“我到底怎么了，哦，我到底怎么了。”（可怜地）
“哦，我喝细菌来着……”（无奈地）
（情景重现完毕）如果这是设计周全的实验，我该在床边放个瓶子啊。而且，我可不知道这就是症状，后来做的内镜检查，我算算～周二喝的，下一个周四检查的，周五我跑到病理学实验室，好消息，好多细菌，非常严重的感染。我可激动了。
桔：（还真严谨，确定了才开始高兴）你咋知道能治好呢？
马：我用的菌株，是从我一个病人身上取的，我刚用某种抗生素把他给治好了，而且在细菌上测试过了各种抗生素的效果。所以我是有一定把握。
桔：多大了当时？
马：32。
桔：意气风发啊，是不是年轻才敢这么做？
马：（想了想）现在主要是我的事儿太多了。
桔：不能轻易让自己特别病。
马：当年做事不考虑后果，后果来了再担心也不迟。我就总跟我老婆说，给我原谅比给我许可要简单。刚才不是说周五看到结果了吗，我就算计着下一个周二要做更多详细实验，就得跟她说了，当然我得等着，趁她情绪好的时候说。她对我表达了些许的怜悯，和极大的担心，怕传染给她和孩子们，当时对这种细菌一无所知。她让我马上吃药，我说“不要啊”，所以她跟我说你就这么再赖4天，周二完了立马吃药去，要不小心我把你踢出去。
桔：周二吃了药你顺利康复了？
马：实际上周二我已经好转了。细菌确实不容易摆脱，可在另一些人体内却待不长。我就是。细菌不怎么适应。世界上多数感染幽门螺杆菌的人，总是从小持续不断接触感染源，比如他们生活的环境到处都是污染的水源，或者家庭成员很多人是携带者。所以他们每个月都会感染新的幽门螺杆菌。加上胃的免疫系统本来就不强，又没有其他竞争者——没多少细菌愿意活在人胃里，幽门螺杆菌就找到自己舒服的地方待下去了。
【幽门螺杆菌，又名幽门螺旋菌，首先由巴里·马歇尔（Barry J. Marshall）和他的同事罗宾·沃伦（J. Robin Warren）二人发现，两人因证明幽门螺杆菌是大多数胃溃疡和胃炎的成因，而获得了 2005 年的诺贝尔生理学或医学奖。（图片：hefitrx.com）】
桔：刚才你说是用抗生素把病人治好的，那时候人们都不知道是细菌导致，你怎么能给病人开抗生素呢？
马：1983和1984那会儿，就有严重溃疡病人来找我们。当地一些家庭医生有时候也会来听我的演讲。那些大教授、专家，很多都说不相信我们的理论。可是有些家庭医生说，太有意思了，我这儿有严重病人，不如试试抗生素，于是他们就把状况最差的病人介绍给我们。于是我们就给他们检查，发现了幽门螺杆菌就用抗生素，效果往往特棒。那些家庭医生——尤其是那些思维灵活的，说你们的治疗明显有效。你可能又会说样本量也很小，但我们就是这样积少成多。而且为了客观，我们不单看症状，尤其要做活检，看到胃变正常了。这个结果最颠覆了，以前人们认为胃病和溃疡就是因为衰老，是一种自然的生命过程，没法治。我发现的一种治疗方法，就是——你在美国生活过，你肯定知道那种粉色药水Pepto Bismol，可以抑制幽门螺杆菌，不过是暂时的，并不是治愈。可如果你在粉色药水的基础上加上抗生素，1-2周就可以杀掉75%的幽门螺杆菌。
桔：你怎么发现这么奇怪的组和的？
马：哈，我思考。开玩笑的……我就琢磨，哼，那帮美国人为什么有事没事就灌点Pepto Bismol，都100年了。会不会是种抗生素？如果是，就解释了那些幽门螺杆菌携带者为什么每次不舒服就去超市买点Pepto Bismol，喝点就舒服了。有了这个假设，我们就真测了一下，发现果真细菌先消失，过一个月还会再长起来。我就加一种抗生素，发现病人就被治好了。我先拿这种方法治疗溃疡最糟糕的病人，当时所有人都说他们，该动手术。结果我只用抗生素，10个里面好了9个。你可能还会说“人数真少啊”，可其他人的治疗，10个里面好了0个或者1个。接着我就去找研究经费，最后在100个病人身上做了双盲测试。
桔：这么多年了，细菌对从前用的抗生素产生抗药性了么？
马：部分抗药性。98年、99年的时候，大家发现用抗生素组和，加上抑酸药物，就能治疗90%的幽门螺杆菌，过了10年这个比例变成80%。然后很多医生，特别是欧洲和美国医生，说以前用2种抗生素和抑酸药物，现在得用3种了，也就是更猛的治疗方法。
桔：中国人吃抗生素没那么多，是不是耐药性就没那么普遍？
马：在中国现在还未必需要。这个道理是这样的，如果一个国家所有人都使用同样的抗生素，就容易产生抗性，欧洲就是如此，那10年10%的差别就是这么来的。我们可以算算，中国恐怕有5亿人口携带幽门螺杆菌，很多人没症状，每年只有2500万人吃抗生素接受治疗。其中500万有耐药性，需要其他治疗。很大的数目了，也许对中国人口来说不算很多。
桔：耐药性或者对细菌的敏感度，和人种有关系吗？
马：没。不过中国和亚洲的幽门螺杆菌是毒力格外强的一株，按说更容易给寄主惹麻烦，尤其是胃癌。20世纪之所以有更多幽门螺杆菌病例，是因为人们更健康了，吃得更好，蛋白更多，胃里更偏酸，免疫系统更强。溃疡发病是由于白细胞和幽门螺杆菌之间的对抗（做出两手手指交叉的动作），胃里有酸，但是透不过来。但如果白细胞把上皮细胞都扒拉开想出来打细菌——“让一让，我们要从胃壁出去！”，胃壁就出现小漏洞了，胃酸就漏过去了。所以，酸的屏障，和强劲的免疫系统，二者不可兼得。免疫强了，有时候确实能把细菌都干掉，但也更容易发生溃疡。所以20世纪胃溃疡发病率上升并不是由于压力大；以前人们还饿肚子呢，营养跟不上，所以携带幽门螺杆菌也不容易发展成胃溃疡，人们活得也不长，还没来得及发展成胃癌。所以20世纪之前人们也没听说过幽门螺杆菌。当年我开始做研究的时候，澳大利亚的幽门螺杆菌携带者差不多有40%，我还能做对照。后来在日本连对照也找不到，全都有幽门螺杆菌。胃癌是日本第一癌症，他们的溃疡发病率也高，正是他们发明了内窥镜，所以幽门螺杆菌应该是他们发现才合情合理。之所以没发现，就是因为每人都是携带者，研究人员看不出这种细菌有什么了不起。要知道我们聊的可是上世纪70年代，那会儿所有日本人都携带幽门螺杆菌，没人的胃是正常的。有趣的是，70年代一些中国医生发现能用抗生素治疗胃溃疡，可他们没有内窥镜，没法做深入研究，82年的上海，有个医生的博士论文里也出现过幽门螺杆菌照片，可由于种种原因他也没能完成相关研究。
桔：我听说在你做出发现之后很多年，美国才承认？
马：一旦政府加入健康干预，就会进展缓慢，因为政府决定关系到所有人，需要更强的证据才能做决定。必须等到一个意见被所有人接受，政府才会许可。美国医生上医学院的时候，如果学到为溃疡，首先要学厚厚的一章，讲压力、吸烟导致胃溃疡，还有一章讲手术治疗，那时这是唯一手段。那些可怜的医学院学生啊！我也曾经是……“哦天啊，又是溃疡，得记那么多东西，根本就没道理。10种不同的假说……”所有都是错的，真没效率。现在所有内容都在2页纸上：溃疡，幽门螺杆菌，抗生素。复习的时候至少能省下四五天，可以去沙滩歇着了。想想美国，要是医生想用什么新疗法，没准就被告了。美国之所以有那么多诉讼，就是因为他们的保险费太高了，一旦有事发生，病人就说，把我的钱还回来！所以医生才不想在FDA引进新药之前做什么新事。临床试验、整理所有证据、开大会、发表文章、联络全国所有医生，然后医生说，现在该用抗生素了。接着就在1个月内翻天覆地。另一个大问题，FDA不负责教育，只会通知，那你怎么教20万医生？这时候就轮到药厂了，他们花上1亿美元搞个教育项目，1万个销售代表走街串巷、开大会，1个月搞定。而澳大利亚是社会化医疗，差不多10年，一切缓缓进行。美国呢，10年之间表面上啥动静也没有，突然有一天FDA说，够了，证据够了！药厂再登台。其他国家一看美国动了，纷纷效仿。
桔：澳大利亚可以给病人开没那么确定的药么？
马：你看，区别就在于，在澳大利亚每个病人都是一个实验，医生看看你说，试试这个去！
桔：要是发生了意外病人不告医生么？
马：那最好连药也别开，就不会被告了。医生不可能100%成功，所有人都知道。美国的制度还有一点不好，药厂总是受经济利益驱使的。他们不愿意把钱扔在那些能治好病的药上面——病人好了他们还赢个什么利啊。那些挣大钱的药，都是终身用药的，比如Gleevec治疗一种特殊的白血病，吃着你就正常了，死不了，但一停药就恢复得病，这对药厂来说就是“完美的药物”，所以现在Gleevec都有第二代、第三代了，产生抗药性，就继续升级吧。
（你作为一个中国记者，咋还不问我对中医的看法……）很多中国记者问我对中医怎么看，我觉得大多数没用，有些有用，可目前还没有科学证据，病人用药的时候，不知道哪种药更好，哪种药起了疗效。除非研究跟上，找出到底什么成分管用，为什么管用。那时候国家就可以为此买单了。但现在不应该，因为你不能为那些没证据、没通过双盲实验的东西买单。
桔：我觉得很多中成药是安慰剂，尤其胃药，因为有的病过一阵也会自己康复的。
马：我不相信安慰剂这回事。我觉得就是统计学问题。人人都会随机变化，去看医生的时候病症肯定是最差的，你在谷底的时候去了，医生给你点药，实际上你的状态自然就会到峰顶。
桔：有时候也是心理暗示吧，每次去医院我就觉得病好了。
马：嗯。有时候病人来了说好难受啊，我给他做了全面检查，说没事儿啊，要不你再测测血？测完血我跟他说，你没事儿啊。他平静地说，那我就放心了。
桔：哈哈。
马：还有一招很管用，就说，你这样儿的我见多了。
桔：是不是很多人一看你是诺贝尔奖得主就特别愿意找你看病。
马：没错。通常还都是疑难杂症。不过多数时候我也做不了什么神奇的事。我跟他说，你都看了5个医生了，全是某个领域的专家，我的发现和他们一样，没别的了。没准你该回去看那个医生。要想看我得等特长时间，差不多几个月才排得上，不过他们携带螺旋杆菌已经一辈子了，也不在乎多几个月。来看我的时候，其中一些都好了，另一些病情发展得更明显，当然更容易看出问题。他们就会说，马歇尔医生真是个天才！他看出了其他人都没看出的问题。不愧是诺贝尔啊。
桔：刚才你说在澳大利亚每个病人都是个实验，那目前有什么实验计划？
马：我一直都在用病人试各种新型的抗生素，有时候征求病人同意多取点组织，给细菌做基因组测序，没准能发现新基因，比如有的幽门螺杆菌不导致溃疡，有的会导致溃疡，比较两种菌的区别，就能看出到底细菌的什么基因同溃疡有关。
桔：是什么样的基因？
马：幽门螺杆菌主要分泌两种毒素，一种注入细胞，让细胞更容易漏，细菌能从细胞里偷点离子和分泌的蛋白，这种毒素在中国的菌株里100%都有，欧洲菌株中只有60%有，这就是为什么中国的病更糟糕。第二种直接在细胞上打洞，抑制免疫系统。所以刚开始细菌来了，免疫系统去攻击它，人出现明显症状，之后免疫系统把它给压下去，接着细菌去分泌、抑制，再长起来，免疫系统再上来，如此反复。是共生的过程。回头你胃里不是一颗两颗，拿胃镜一看，是一层。就跟你去看橄榄球赛，要是沙门氏菌感染，就跟球场上20个球员似的；幽门螺杆菌，你转身，看看观众。非常不同。除此之外我还在研究，怎么利用幽门螺杆菌输送疫苗，要知道多数携带者都不发病，那就很有可能让菌在人体内生长几周而和人相安无事。我们在尝试不同的菌株，看哪些不会让人得病。
桔：千万别用你那株（笑）。
马：我那个可厉害。找出合适的菌株，就可以把你想要的蛋白克隆进去，做成食物，人们可以随便喝就相当于吃药了。比如流感发病了，现在很容易找到相关基因，克隆到幽门螺杆菌里。它们就可以在你胃里建立菌落。你的免疫系统发现菌，说：“你肯定得流感了！赶紧加班造抗体！”这比传统的打针容易多了，喝一次，过2周细菌感染自然消失，但这时你已经对流感免疫了。
桔：把想要的基因克隆到幽门螺杆菌之后，它们会在表面表达你想要的蛋白，但是在胃酸里不会被降解么？
马：不会。要是用的益生菌，胃就会觉得它们都是食物，会和食物一样处理，所以要是用益生菌携带你要的蛋白，99%都被胃给消化了，不会有任何效果。幽门螺杆菌跑到你胃壁里，24小时都待在那儿；另一个原因是它们跑到粘膜层之下，免疫系统特别容易感受到它们。所以从前人们的想法是用益生菌做载体，把疫苗带入人体，结果非常难以实现，你的身体把它看成食物，直接给消化了。但用幽门螺杆菌的想法也不是那么容易实现，12个博士后工作了5年了，有的还是中国人呢。我有俩博士生就是来自成都，他们有四川地震奖学金。现在小鼠实验已经看到效果了，这证明理论至少是正确的。同时我们利用人来测试哪种细菌最合适。
桔：怎么控制剂量呢？
马：幽门螺杆菌不喜欢氧气，所以不会到处跑，身体其他地方氧气太多了，它们只待在胃里，很安全，也不用担心剂量，如果我给你1颗细菌，一周后你来看我，胃里就达到10^9了。我们能控制的是表达蛋白的剂量，还可以用不同的食物控制。这也是用幽门螺杆菌的好处，它们就相对固定在你胃里，吃下任何东西都可以路过它们对它们造成影响。要是稍微有点失去控制，只要喝点pepto bismol就可以了。但却可以在4小时之内诱导表达出90%的蛋白。比传统疫苗容易控制。
桔：回头用人做实验有什么样的规则？牵扯到什么样的伦理问题？
马：我们当然会签知情同意书。你看，美国用科研公司的问题在于，他们通常给钱，比如给个50美元让个人来做几个小时的实验，我们这种研究更复杂，那好，每天200美元你来14天。这就吸引了好多失业的、无法工作的、残疾的、流浪汉、精神疾病——你知道在美国老能见到那些疯狂的人到处跑，这些人都来参与科研，科研人员给他们签知情同意书，他们没受过教育，根本不理解那些表格都是什么意思，这才是不符合伦理的。参与我们的研究，必须至少有高中文化，另外，我们不想让人来参加实验就是为了拿钱，所以我们考察正常的工资水平，付给他们相应的金额，而不是特别高。还必须有手机，知道怎么发短信，所以如果有个老太太过来颤颤巍巍地说“我～有～手机～”，是不行的，我们通过短信沟通，比如告诉他“该吃绿的了”，他还可以给我们回复说“明天去不了，不舒服”。还得会用email，有一次我跟一个人说，别吃抗生素哦，我们在测试幽门螺杆菌，结果他回来说，我忘了跟我的医生讲了，结果我就吃抗生素了。我只好说“你运气真不怎么样，好，你现在失去资格了，出去，没钱了！”所以后来我们就用email发出各种警告，“亲爱的患者，请记得别吃抗生素，去看你的医生之前，先知会我们。（语重心长地）”一下就能通知50人。效果好多了。
桔：将来做临床实验有可能来中国么？
马：如果在人体实验活细菌，要求就严格多了。要是什么环节出了问题，没准会在中国造成传染，跑到环境里，那就糟糕了。得先做实验证明很多事情，比如做实验用的细菌离开人体就活不了、不会到处传染、不会导致溃疡或癌症。最开始总是从少数人开始，比如最开始是在我身上实验，20年来又有一些研究者在人体进行实验，7年前美国德克萨斯州似乎有30个志愿者参与了实验，德国也大约有30人参与过。我们的实验也差不多有30人参与，6个安慰剂，做这组实验的时候我们对前来的病人说，“要是幸运，没准你喝的就是鸡汤，我们还给你倒贴钱！”他们就说“哦也，希望如此”！参加我们实验的志愿者差不多拿到了2500美元，喝幽门螺杆菌之后得等上3个月，在此期间要来做3次活检，加上抽血，一共来12次。通常来一下要占用1个小时，半天就浪费了，所以每次来差不多给他们100美元，加上活检、交通费等等，所以是完全符合伦理的。
桔：你已经知道幽门螺杆菌在人体会生长，正常表达你要的蛋白，还需要在人体实验什么？我想明确知道临床实验到哪一步了。
马：你说的那些在小鼠身上做就可以，我们已经对这些问题有明确了解了。可如果想在人身上实验一个新物种，也就是GMO（Genetic modified organism，遗传修饰过的生物）， 它携带一种新的表面抗原，可能会有副作用，比如免疫反应，都要考虑到。我们还没在人体测试GMO。这步需要更多钱，如果要测试对流感的免疫，要把被试关在一个特殊的地方，让他们一直不离开，因为回头你要让他们接触流感病毒。
桔：你为什么执着于喝的疫苗？估计多少年之后人们能喝上疫苗？
马：现在人都活得长了，有的疫苗是小时候注射的，50岁的时候需要追加免疫，水痘、甚至小儿麻痹症，都需要。所以针对老年人免疫将是一个市场，但大家不喜欢用针管注射，如果能把疫苗做在食物里，超市就能买到这些免疫加强剂，比如掺在酸奶里——这样疫苗的价钱还能下来，一杯牛奶多少钱，1块钱；打针却要25块。我们觉得大家会喜欢的。应该是一个巨大的市场。我希望10年后这个想法就能成真。
桔：很期待。幽门螺杆菌还有什么其他医学用途呢？
马：我们还期待利用幽门螺杆菌抑制人的免疫系统，这块市场就远没有疫苗那么大了。但正因为受众少，没准还能更快成药，就跟试验孤儿药一样，不用注册，连测试也不用做的那么透彻，患者通常会更愿意冒险尝试。
桔：我觉得中国的孤儿药研发没那么顺。
马：不会吧，我知道中国什么系统，比如已经有人在病人身上做干细胞治疗的实验了，都是非常初步和实验性的，还有外国人来。
桔：嗯，我了解你说的这种情景。但是中国很多罕见病患者没有药，因为很少有人愿意为了那么少的利润专门为他们研发。
马：美国有一种东西叫做IND，investigational new drug（临床研究用的新药），如果医生想用IND条目中的药物，就必须从每个患者身上收集信息和数据，还得有安全范围。比如你这儿收集了几个病人，他们病得要死，你觉得某种药可能管用，就给FDA写申请，90天内他们必须给你答复。唯一的顾虑是，当前这种药是不是相对安全，检查的人看看说，“嗯，看起来做了几只老鼠几只兔子实验，看起来还挺安全的，拿走试去吧。”所以一旦一种药物上了IND名录，就意味着你可以开给病人，不需要双盲实验。只要也给病人签了知情同意书。我感觉中国的机制也应该类似。
桔：你对美国的医疗和科研系统这么熟悉了，最后怎么决定要回澳大利亚的？
马：回祖国是最自然和最舒服的，你也在美国待过，你肯定明白我在说什么。英语对于你来说是第二语言，你肯定觉得特吃亏，因为你周围是完全不同的文化。我知道你在想什么，你肯定在想，哼，这个澳大利亚家伙，跑到美国去，跟澳大利亚有个什么两样。可文化差别真的存在，所以不是很舒服，也不自然，尽管弗吉尼亚州已经是美国最好待的地方了。总之如果能回到祖国，同时能继续你最想做的研究，那就是完美组合。
桔：什么样的文化差别呢？我举个我的例子吧，第一年系里总要带新学生去看Second City的脱口秀，就是一种说得特别快、聊政治调侃社会的演出。周围所有人都狂笑不止，我不知道他们在笑什么。即使明白语言，我觉得这些狗屁政治和我有个毛关系啊。
马：哈，你看，我没法选举。
桔：哈哈，对，是个重要原因。
马：从一开始我就觉得在美国生活只是暂时的，最初想只待两年，后来待了十年，开始了自己的事业。可转念一想，我们似乎不想在美国度过余生，不然回澳大利亚看一眼吧。回去一看，我们就说，“还真不赖”。现在我住的地方离我小时候住的地方只有200米，我知道我只要走200米就可以去到童年生活的地方，所以街道名称都和从前一样。同时也特别有安全感。在你自己的家园，哪怕你看不见，也知道每个人都在做什么；可是在美国，你真的不知道小山背面的人在干什么、想什么、要干什么。
桔：呵呵，我以前以为少了语言隔阂就少了文化隔阂。
马：我的美语不好，他们经常听不懂我说什么。
桔：你说的差异，是不是还包括……我想象你在澳大利亚没准还能养个马什么的，一提前澳大利亚我就想到草场。
马：没错，我有个农场，离我住的地方有100公里。80公顷，挺大的，我们自己没养牲口。不过邻居有时候在我们的地上放马。还有好多袋鼠和其他澳大利亚动物跑来跑去。
桔：你会去那儿做农活儿或者雇人种地么？
马：我就是为了锻炼身体，不种吃的。你看，现在城里人都流行在健身机上跑步，太没劲了。我特爱去农场修东西，钉个窗户、敲个房顶、修一下葡萄枝，好多事儿好干。科研圈儿可没锻炼身体什么事儿。刚才你提到在不同的文化中生活。我感觉有时候美国人做的事，你在中国或者澳大利亚，根本想也不会想，比如美国枪械自由，那么多人有枪。你会问，为什么那么多人想要一把枪呢？家里人不会被伤到么？但同时要考虑到，美国人习惯对自己负责，没有安全感。手里有枪，心中不慌——也更快乐。美国的媒体总是说负面的，但实际上如果你生活在弗吉尼亚……
桔：你也有枪么？
马：没有没有！不过我琢磨，要是我是美国人，没准我得搞把枪。
桔：我记得几年前我念书的时候，弗吉尼亚学校发生过枪击案，凶手是个韩国人……
马：对，弗吉尼亚理工，我女儿从前就住在同一个宿舍里。不过枪击发生的时候她已经走了。这个问题没有答案。允许有枪，就肯定有疯子拿着枪伤害别人。对了，我听说弗吉尼亚刚改了规矩，以前他们规定你每周只能买一把枪。
桔：你到底需要多少把枪啊，和我买牛奶频率一样。
马：后来有人说限制买枪违宪，然后就变成每天都可以买了——你也可以一天去三个店买三把枪。可同时，在弗吉尼亚和美国，犯罪率下降了！弗吉尼亚只要你没有犯罪记录就可以随身带枪在街上走，很多人觉得“疯了！灾难啊！”结果你猜怎么着，犯罪率还下降了。在街上抢个人，老招数是，“打电话叫警察！赶紧开溜！”所以你可以把他们痛打一顿，抢了钱走人；可如今，哪怕你抢个老太太，她没准掏出枪来，“乒乒乒”你就玩儿完了！做贼太危险了！所以犯罪率降下来了。没准还真是个好计策。澳大利亚你可没法这么容易就拿到枪，要是农场上到处跑袋鼠，我们想把他们干掉，得申请，人家问：“你们地上有多少袋鼠啊？”“50只，它们把野花都啃光了，还吃我们种的东西。”“哦，去杀了30只吧。”我们自己也不杀，会找专门的猎人，他过来把30只击毙拉走。
桔：（笑）听起来你并不是疯狂科学家。
马：对，我现在的事儿太多了，不可能什么都自己做。但让我高兴的是，我现在还参与到非常有创造性的那部分工作中，当然我也喜欢做具体的科研，不过那就意味着，每次有个主意，你得用6个月时间才看得到结果。现在我手下有好多人，这样我每周都可以想新主意，然后把任务交给别人。
桔：除了在实验室和看病人，其他时间干什么，有什么爱好？
马：我特别喜欢电子器件，录音机啦、计算机啦。我还喜欢攒，去上海就逛数码电子市场。遇到新鲜的东西就买。比如我特别喜欢我这根笔，其实也是录音笔。
桔：（冷汗……我都没有，早知道管你借。）
马：我还喜欢修东西，在澳大利亚我修了我爸爸的拖拉机，还有80年代的机器，实验室器械什么的，闪烁计数器、伽玛射线探测器、光谱仪……一箱一箱的。
桔：该弄个博物馆。
马：我有个朋友也特喜欢计算机、计算器这样的东西，我们琢磨过将来搞个计算机博物馆、电子博物馆之类的。修旧收音机可好玩了。我来中国，或者去其他地方，我就爱逛古董店，敛破烂。我老婆就是酿酒能手，我们自己种葡萄，也不多，一年400公斤，也就300瓶。装瓶之后我们还打印自己的标签贴在酒瓶上。
桔：啊……（好有生活品质啊）
马：我们尝尝是不是正常的味儿，挺烈的。
桔：你老婆学心理的，你们吵架的时候她是不是永远赢？
马：没错。一般单身男人想象婚姻，总是有偏差，你觉得50%差不多了吧，吵架至少得有一半你还能赢吧。最后你总是发现，你不能赢，让女人赢对你俩都好，所以一定要让女人说最后一个词。不过在我家我夫人总是正确的，这倒是没错。我相信男人和女人的思维方式不同。我夫人总爱计划，也不怎么跟我讲。她定下计划，下个小时、下一天、下周、下一年干什么。她的大脑就跟记事本似的。可我没准想着一件事，回头做的是另一件。所以有个人看着我挺好的。我和我夫人做决定总是很慎重。比如现在我们要做一个重要决定，我们要不要回澳大利亚，要找什么工作，我们找两张纸来，一边写“这个工作的具体好处是什么”，比如工资啦等等，另一张写那些无法衡量的，比如“澳大利亚是个好地方”、“我们更喜欢那儿的人”。好，现在看着一边，我觉得想弥补这些缺陷，得多给我多少钱。我们总是这么做决定的。下面再去找工作，目标就具体了，希望得到多少钱。
桔：你俩商量的方式真是俩科学家。
马：我夫人是心理学家。咱们总觉得心理学不是科学，实际上我觉得心理学是非常难的科学。要证明“我感觉好点了”或“我觉得更糟了”，可不是容易的事儿。你看市面上说是心理学的多了，但实际上真正的心理学家都特别严谨。所以两种大脑做一件事可真好。她照顾很多事情，我就可以更自由。
（就在所有人都松懈了，收拾东西准备散伙的时候，他突然静静说了一句：）
对我来说，就像从十几岁开始再没老过。It's like being an eternal teenager for me.
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从此，"Dan Friedman 的 miniCoq" 成为了 IU 的程序语言学生茶余饭后的笑话。
